薬とタンパク質の相互作用
～チロシンキナーゼとチロシンキナーゼ阻害剤の相互作用～
チロシンキナーゼは、タンパク質を構成するアミノ酸の1種であるチロシンのリン酸化を触媒する酵素です。ヒトを含めた多細胞生物のみに存在し、細胞の分化，増殖、接着、免疫反応など様々な生体反応の引き金となっています。チロシンキナーゼには不活性型と活性型の2つの状態があります。通常は不活性型として存在していますが、細胞の外からの刺激により不活性型から活性型へと変化し、機能が発揮されます。通常の細胞ではチロシンキナーゼの活性は厳密に制御されています。何らかの理由により、その制御が効かなくなって暴走を始めてしまうと、無秩序に細胞が増え続けたり、無秩序に免疫反応が起こり、がんを始めとして様々な病気になります。そのため、チロシンキナーゼは薬の標的として重要なタンパク質となっています。実際、チロシンキナーゼを標的とした薬が臨床現場で数多く用いられています。例えば、慢性骨髄性白血病や消化管質腫瘍 (GIST)の治療に用いられるグリベック、タシグナ、スプリセル、非小細胞肺癌の治療に用いられるイレッサ、タルセバ、腎細胞がんの治療に用いられるスーテント、ネクサバールなどがあります。しかし、それらの抗がん剤を使用していると、薬が効かなくなってくることがあります。
私たちのグループでは、それらのチロシンキナーゼ阻害薬が効かなくなるのはなぜなのか、という疑問を原子レベル、分子レベルで理解することを目指して研究を行っています。それにより、新しい抗がん剤の開発が進むことが期待されます。
～薬物の代謝・排泄に関わる核内受容体と薬の間の相互作用～
PXR (pregnane X receptor) やCAR (Constitutive androstane receptor)は、外来の低分子異物に対するセンサーとして機能するタンパク質であり、様々な医薬品や食品成分によって活性化されます。PXR (pregnane X receptor) やCAR (Constitutive androstane receptor)が活性化されると、薬物の代謝・排出に関わるタンパク質の活性が亢進し使用している医薬品や同時に使用している医薬品の効果を減弱させたり、強めたりすることがあります。そのため、薬を作るうえで、PXRやCARを活性化する作用がある物質を避けることが必要になります。現在までのところ、どのような化学的特徴がPXRやCARの活性を調節する作用を有する物質になり得るかはわかっておらず、化学構造からあらかじめ予測することは困難です。そこで、私たちのグループでは以下の研究を進めています。
① PXRおよびCARを活性化する作用がある化合物を迅速に評価する手法の開発
② PXRおよびCARの活性を調節する物質の予測に向けた構造活性相関研究
チロシンキナーゼおよび核内受容体のいずれについても、機器分析（SPR、DSF、ITC、蛍光スペクトル、NMR）や計算化学 (分子動力学法)など、様々な方法を組み合わせて研究を進めています。
