ATTRアミロイドーシスの発症機構の解明と新規治療法の開発
～遺伝性ATTRアミロイドーシスとは？～
遺伝性ATTRアミロイドーシスは、血清タンパク質であるトランスサイレチン（TTR）の遺伝子変異に起因する疾患です。変異型TTRがアミロイド線維を形成し、末梢神経や心臓をはじめとする全身の組織・臓器に沈着することで、進行性の機能障害を引き起こします。本疾患は世界各地で報告されており、熊本大学は診断・治療および病態研究の主要な拠点となっています。
従来は肝移植が主な治療法でしたが、近年ではTTRの四量体構造を安定化する薬剤や、TTRの産生を抑制する核酸医薬が開発され、治療選択肢は大きく拡大しています。しかしながら、TTRのアミロイド形成から組織沈着、臓器障害に至る分子機構には、依然として未解明な点が多く残されています。
～遺伝子変異だけでは説明できない発症機構～
遺伝性ATTRアミロイドーシスでは、同一のTTR遺伝子変異を有していても、国や地域によって発症年齢や疾患の重症度が異なり、一卵性双生児においても発症年齢に差が認められます。また、変異型TTRは生涯にわたって産生されるにもかかわらず、臨床症状は成人期以降に出現することが多いとされています。
さらに、遺伝子変異のない野生型TTRも加齢に伴ってアミロイド線維を形成し、主に心臓に沈着することで野生型ATTRアミロイドーシスを引き起こします。これらの知見は、遺伝的要因に加えて、加齢に伴う生体内環境の変化がアミロイド形成や疾患発症に関与することを示唆しています。しかし、その詳細な分子機構は明らかになっていません。
～加齢依存的なアミロイド形成機構の解明と創薬への展開～
私たちは、加齢に伴うTTRアミロイド形成の分子機構を解明し、新たな予防・治療戦略の確立を目指しています。
これまでに、老化研究のモデル生物である線虫 Caenorhabditis elegans を用いて、加齢依存的なTTRの凝集・沈着を再現するモデルの構築に成功しました（図）。本モデルを活用し、細胞外の酸化還元環境やタンパク質品質管理機構に着目して、加齢に伴うTTRの凝集・沈着を制御する分子因子の同定と、その作用機構の解明に取り組んでいます。さらに、これらの研究成果を基盤として、既存の治療薬とは異なり、TTRのアミロイド形成に関与する分子種や凝集過程そのものを標的とする新たな治療戦略の開発を目指しています。
