新たな抗体分子をつくり医療につなげよう
～抗体工学を基盤とした次世代抗体医薬の開発～
抗体は、特定の抗原を選択的に認識・結合する性質を有するタンパク質分子であり、診断薬や治療薬として広く利用されています。特に抗体医薬では、高い抗原特異性を利用して疾患関連分子を標的として結合することで、従来の低分子医薬とは異なる作用機序を実現できます。一方で、抗体は比較的大きな分子であるため、組織への浸透性や分子設計、製造などの面で制約が生じる場合があります。そこで私たちは、抗体の抗原認識に重要な可変領域に着目しています。一本鎖抗体〔single-chain variable fragment (scFv)〕は、抗体の重鎖および軽鎖の可変領域をリンカーで連結した小型の抗体です（図１, a）。抗体と同様の抗原認識能を維持しながら、分子量が小さく、遺伝子工学的な改変が容易であることから、二重特異性抗体をはじめとするさまざまな抗体モダリティに利用されています。しかしながら、scFvは低分子化に伴って構造安定性が低下しやすく、構造の開閉に伴う疎水性領域の露出が凝集につながることが課題となっています。このような物性上の課題は、scFvを構成要素とする抗体医薬の分子設計や製造、実用化におけるボトルネックとなります。
私たちは、このscFvの構造安定性に関する課題を解決するため、scFvを環状化することで構造を安定化する技術の開発に取り組んでいます。スプリットインテイン反応を利用してscFvの両端を連結し、分子内の構造を拘束することで安定性の向上を図っています（図１, b）。さらに、環状化によって形成される連結部位を利用した選択的な化学修飾にも着目しています。これにより、他の分子との連結や機能付加が可能となり、環状scFvをさまざまな抗体モダリティへ展開するための基盤技術として研究を進めています。
～環状scFvを基盤とした二重特異性T細胞誘導抗体の開発～
環状scFvの応用研究の一つとして、二重特異性T細胞誘導抗体（bispecific T-cell engager；BsTCE）の開発に取り組んでいます。BsTCEは、腫瘍細胞などの標的細胞とT細胞の双方を認識し、両者を近接させることでT細胞を活性化して標的細胞の傷害を誘導する抗体医薬品です（図２）。BsTCEでは、構成するscFvの安定性や凝集性に加え、抗体間の距離や配向、リンカーなどの構造的要素が機能に影響します。そのため、標的に応じた分子構造の最適化が重要となります。私たちは、安定性を向上させた環状scFvをBsTCEの構成部品として利用し、環状scFv型BsTCEの分子設計・調製法の開発と機能解析を進めています。標的抗原に対する環状scFvとT細胞上のCD3を認識する環状scFvを組み合わせ、T細胞と標的細胞を選択的に近接させる分子の構築を目指しています。また、環状scFv間のリンカーの分子構造をコントロールすることで、BsTCEの構造と機能の関係を明らかにし、標的や疾患に応じた分子設計につなげるフォーマットの確立を目指しています。
このように私たちは、小型抗体の分子設計からscFvの安定化、さらにそれを基盤としたBsTCEの開発までを一連の研究として進めています。環状scFvを基盤として、抗体の構造・物性と生物学的機能の関係を明らかにするとともに、さまざまな標的に適用可能な次世代抗体医薬の基盤技術の構築を目指しています。
